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近日，Cancer Cell（IF24.755）发布了第二军医大学孙树汉课题组的最新研究成果，发现长链非编码RNA是重要的肝癌转移促进因子。
肝细胞癌（HCC）是世界上最常见的一种侵袭性人类恶性肿瘤。肝癌的预后不良和高复发率是这主要是由于肝内和肝外高转移率。由此强调了预先确诊病患紧迫性和建立新的成功干预的治疗靶标的重要性。转移是一个复杂的过程，许多细胞内在的组分和外在微环境因素影响肝癌细胞的转移潜能。但是，调控转移级联分子机制仍不清楚。加强我们对分子机制的理解，可以促进开发有效的转移-靶向治疗和改善肝癌患者的综合预后。
TGF-β是一个多功能的细胞因子，它能够精细控制一个复杂的信号网络来调控肿瘤的发生和进展。TGF-β通过细胞周期停滞和细胞凋亡来抑制肿瘤。然而，TGF-β通过增强增殖，迁移和侵袭，还促进肿瘤发展，部分是通过其诱导上皮-间质转化（EMT）的能力完成。EMT已被证明在肿瘤细胞转移散播的早期事件中起着关键性的作用。其主要是赋予细胞更多的能动性以及侵袭潜能。然而，EMT和它的反向过程-间充质上皮转化（MET）参与肿瘤细胞转移的晚期事件，如远端克隆形成，任然存在激烈争论。TGF-β多样而且往往矛盾功能使得我们有必要更进一步理解TGF-β下游效应物和搜寻肝癌治疗中依赖于TGF-β不同途径的特异的抑制剂。
长链非编码 RNA（lncRNAs）是一类转录本，长度超过200个核苷酸。最近，许多研究表明，lncRNAs经常在各种疾病中失调，在广泛的生物过程中起多种功能，如增殖，细胞凋亡，或细胞迁移。虽然已有几个lncRNAs已经报道可以调控肿瘤转移，lncRNAs在调控TGF-β转移前的具体作用和调控EMT的作用没有得到很好的研究。
在本研究中，研究人员通过基因芯片，RIP-SEQ（相关RIP-SEQ实验服务由艾德科技（北京）有限公司提供）等技术，发现TGF-β激活的 lncRNA（lncRNA-ATB）在肝癌转移中上调，并与预后不良有关。 lncRNA-ATB通过竞争性结合的miR-200家族上调ZEB1和ZEB2，然后诱导EMT和侵袭。此外，lncRNA-ATB通过结合IL-11 mRNA增强了IL-11 mRNA稳定性，从而自分泌IL-11,激活STAT3信号通路，从而促进散播肿瘤细胞的器官克隆形成。整体来看，lncRNA-ATB促进侵袭转移的级联。因此，这些研究结果表明，lncRNA-ATB作为TGF-β信号通路的调控因子，让肝癌病人易发生转移，可作为抗转移治疗的潜在靶点。
原文出处：
Cancer Cell. 2014 May 12;25(5):666-81. doi: 10.1016/j.ccr.2014.03.010.
A Long Noncoding RNA Activated by TGF-β Promotes the Invasion-Metastasis Cascade in Hepatocellular Carcinoma.
Abstract
The role of TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition (EMT) in cancer cell dissemination is well established, but the involvement of lncRNAs in TGF-β signaling is still unknown. In this study, we observed that the lncRNA-activated by TGF-β (lncRNA-ATB) was upregulated in hepatocellular carcinoma (HCC) metastases and associated with poor prognosis. lncRNA-ATB upregulated ZEB1 and ZEB2 by competitively binding the miR-200 family and then induced EMT and invasion. In addition, lncRNA-ATB promoted organ colonization of disseminated tumor cells by binding IL-11 mRNA, autocrine induction of IL-11, and triggering STAT3 signaling. Globally, lncRNA-ATB promotes the invasion-metastasis cascade. Thus, these findings suggest that lncRNA-ATB, a mediator of TGF-β signaling, could predispose HCC patients to metastases and may serve as a potential target for antimetastatic therapies.
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